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全面介紹工藝研發(fā)：小試、中試、放大

　　

  工藝過程的概念：在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成途徑的次序，條件（包括配料比，溫度，反應(yīng)時(shí)間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱為工藝條件。

制藥通行慣例是：

  1、小試階段——開發(fā)和優(yōu)化方法
  2、中試階段——驗(yàn)證和使用方法
  3、工藝驗(yàn)證/商業(yè)化生產(chǎn)階段——使用方法，并根據(jù)變更情況以決定是否驗(yàn)證
  4、批量的討論備注：中試批量應(yīng)該不小于大生產(chǎn)批量的十分之一（√）大生產(chǎn)批量不得大于中試批量的十倍（×）

小量試制階段

  對(duì)實(shí)驗(yàn)室原有的合成路線和方法進(jìn)行全面的、系統(tǒng)的改革。在改革的基礎(chǔ)上通過實(shí)驗(yàn)室批量合成，積累數(shù)據(jù)，提出一條基本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線。小試階段的研究重點(diǎn)應(yīng)緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵性問題。如縮短合成路線，提高產(chǎn)率，簡(jiǎn)化操作，降低成本和安全生產(chǎn)等。

小試階段的主要任務(wù)：

  1.工藝：反應(yīng)參數(shù)，工藝過程后處理方式
　　2.物料: 物料屬性, 物料控制
　　3.結(jié)構(gòu)確證

小量試制階段的任務(wù)：

　　1、研究確定一條最佳的合成工藝路線：

　　一條比較成熟的合成工藝路線應(yīng)該是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設(shè)備技術(shù)條件和工藝流程簡(jiǎn)單，原材料來源充裕而且便宜。

　　2. 用工業(yè)級(jí)原料代替化學(xué)試劑：

　　實(shí)驗(yàn)室小量合成時(shí)，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑，不僅價(jià)格昂貴，也不可能有大量供應(yīng)。大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)盡量采用化工原料和工業(yè)級(jí)溶劑。小試階段應(yīng)探明，用工業(yè)級(jí)原料和溶劑對(duì)反應(yīng)有無干擾，對(duì)產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業(yè)級(jí)原料生產(chǎn)的最佳反應(yīng)條件和處理方法，達(dá)到價(jià)廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)。

　　3. 原料和溶劑的回收套用：

　　合成反應(yīng)一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反應(yīng)前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時(shí)溶劑中可能含有反應(yīng)副產(chǎn)物，反應(yīng)不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質(zhì)，或溶劑的濃度改變，應(yīng)通過小試研究找出回收處理的辦法，并以數(shù)據(jù)說明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。

　　4. 安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生：

　　安全對(duì)工業(yè)生產(chǎn)至關(guān)重要，應(yīng)通過小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參加的合成反應(yīng)；避免采用易燃、易爆的危險(xiǎn)操作，實(shí)屬必要，一時(shí)又不能解決，應(yīng)找出相應(yīng)的防護(hù)措施。盡量不用毒性大的有機(jī)溶劑，尋找性質(zhì)相似而毒性小的溶劑代替。藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)之一是原材料品種多，用量大，化學(xué)反應(yīng)復(fù)雜，常產(chǎn)生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴(yán)重影響環(huán)境保護(hù)，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時(shí)就要考慮，并提出處理的建議。

中試與小試區(qū)別

　　小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設(shè)備的大小之上，兩者是要完成不同時(shí)段的不同任務(wù)。小試主要從事探索、開發(fā)性的工作，化學(xué)小試解決了所定課題的反應(yīng)、分離過程和所涉及物料的分析認(rèn)定，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)達(dá)到預(yù)期要求，就可告一段落，轉(zhuǎn)入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達(dá)到小試的各項(xiàng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)，當(dāng)然規(guī)模也擴(kuò)大了。

為什么要中試

  1. 規(guī)模不同

  2. 原料來源不同

  3. 攪拌方式不同

  4. 熱量的傳遞方式不同

  5. 反應(yīng)器的材質(zhì)不同

中試放大的目的

　　中試是從小試實(shí)驗(yàn)到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)；在生產(chǎn)設(shè)備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的過程，其設(shè)備的設(shè)計(jì)要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進(jìn)行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設(shè)備選型，為工業(yè)化設(shè)計(jì)提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗(yàn)證，復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最佳物料量和物料消耗。

中試放大的重要性

　　中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)。中試試是根據(jù)小試實(shí)驗(yàn)研究工業(yè)化可行的方案，它進(jìn)一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設(shè)計(jì)依據(jù)。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會(huì)因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同而改變，但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝條件，則可能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大是快速，高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段，其水平代表工業(yè)化的水平。

　　中試放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)的有效措施。

中試放大階段的任務(wù)

　　1、考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝設(shè)備、條件、原材料等方面在中試放大時(shí)是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。
　　2、驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求。
　　3、進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；進(jìn)行物料衡算。
　　4、設(shè)備材質(zhì)和型號(hào)的選擇。
　　5、確定各步反應(yīng)對(duì)傳熱和傳質(zhì)的要求。放熱反應(yīng)中的加料方式，加料速度對(duì)反應(yīng)的影響。
　　6、攪拌器型式和攪拌速度的考察。
　　7、加熱/冷卻載體的類型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水)
　　8、提出“三廢”的處理方案；
　　9、原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測(cè)定。
　　10、根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法；
　　11、確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶媒的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)一致。
　　12. 消耗定額，原材料成本，操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定。
　　13. 提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。

中試放大的任務(wù)

　　修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時(shí)修正或調(diào)整相關(guān)的工藝過程，嚴(yán)密觀察在中試情況下(局部過熱、反應(yīng)介質(zhì)的不均勻性)各操作單元中副反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。

中試放大的方法

　　1. 經(jīng)驗(yàn)放大：主要是憑借經(jīng)驗(yàn)通過逐級(jí)放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。
　　2. 相似放大：主要是應(yīng)用相似原理進(jìn)行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學(xué)過程的放大。
　　3. 數(shù)學(xué)模擬放大：是應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大，它是今后發(fā)展的方向。

進(jìn)行中試要具備的條件

　　1. 小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠。各步反應(yīng)的工藝過程及工藝參數(shù)已確定（如加料方式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、壓力、終點(diǎn)控制，提取、分離、結(jié)晶、過濾、干燥等）。
　　2. 對(duì)成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定（晶型、溶殘）；小試的3~5批穩(wěn)定性試驗(yàn)說明該小試工藝可行、穩(wěn)定；
　　3. 必要的材質(zhì)腐蝕性試驗(yàn)已經(jīng)完成；
　　4. 已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　5. 進(jìn)行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。
　　6. 已提出安全生產(chǎn)的要求。

中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)

　　1. 通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案）（含每個(gè)單元反應(yīng)與單元操作的崗位操作法及過程控制細(xì)則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單耗）。

　　2. 證明各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性；

　　3. 產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)能為市場(chǎng)所接受

　　4. 三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門所接受；

　　5. 安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受；

　　6. 提供的勞動(dòng)安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受

設(shè)備的選擇與工藝管理的改造

   1. 根據(jù)小試的結(jié)果，在多功能、中試車間，對(duì)設(shè)備進(jìn)行選擇，首先應(yīng)考慮設(shè)備容量是否適宜，設(shè)材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應(yīng)性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。

   2. 物料輸送的方法（投料、出料、各步之間的流轉(zhuǎn)），如何防止跑料、凝固和堵塞等。

   3. 離心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾、精餾等分離條件是否滿足。

   4. 根據(jù)以上情況和其他工藝要求，對(duì)設(shè)備，管路進(jìn)行適應(yīng)性改造。

   5. 反應(yīng)有無氣體生成？會(huì)否沖料？如有必要，應(yīng)加氣液分離器，安裝回流管。

   6. 真空度的要求？尾氣及有毒氣體的吸收？

攪拌器形式和攪拌速度的考察

　　在實(shí)驗(yàn)室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時(shí)，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對(duì)反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應(yīng)時(shí)，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。

攪拌器

　　按反應(yīng)的均相、非均相等反應(yīng)物料的性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)及小試工藝考察中對(duì)反應(yīng)液混合要求的認(rèn)知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對(duì)反應(yīng)影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉(zhuǎn)速（推進(jìn)式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）

反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究

　　試驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件。

制冷要求

　　對(duì)熱敏反應(yīng)或?qū)ι郎亍⒔禍貢r(shí)間要求苛刻的反應(yīng)按中試實(shí)際情況，如反應(yīng)釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時(shí)，則需用反應(yīng)釜內(nèi)置排管或蛇管或外接冷卻設(shè)備的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。

工藝流程和操作方法的確定

　　要考慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作、注重安全、提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。

精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇和確定

　　設(shè)備選擇和確定的原則是該設(shè)備能滿足實(shí)施工藝要求，得到的中間體/產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這一部分設(shè)備的選型將在收率、晶型、有機(jī)溶媒殘留等方面對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生較多的影響。按FDA相關(guān)指導(dǎo)原則的要求下述的任何變動(dòng)都要向FDA備案原料藥制備過程中自最后一個(gè)中間體以后制造過程的任何變化可能對(duì)原料中的雜質(zhì)或其物理、化學(xué)或生理學(xué)性質(zhì)有影響的任何變化。

晶 型 

　　凡在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)晶型有要求的產(chǎn)品，對(duì)中試時(shí)產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號(hào)、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜的底部的幾何形狀等都應(yīng)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。

結(jié)晶水和溶劑化物

　　凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對(duì)中試時(shí)產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數(shù)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品所含的結(jié)晶水/結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。

　　該類原料藥在小試驗(yàn)時(shí)應(yīng)對(duì)干燥時(shí)所采用的工藝參數(shù)進(jìn)行考察，并提出所含的結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒會(huì)發(fā)生變化的相關(guān)工藝參數(shù)。

殘留溶媒

　　中試過程中由于中間體/產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對(duì)干燥條件（包括干燥溫度、時(shí)間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性）進(jìn)行考察是必要的。干燥溫度與時(shí)間都可以對(duì)有關(guān)物質(zhì)（熱敏物質(zhì)）和溶媒殘留產(chǎn)生影響。

中試的工藝驗(yàn)證：3～5批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

　　在中試已確定的設(shè)備、工藝過程及工藝參數(shù)下進(jìn)行3～5批中試的穩(wěn)定性試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證該工藝在所選定設(shè)備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。最終確定各步反應(yīng)的工藝控制參數(shù)。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。

進(jìn)行物理衡算

　　當(dāng)各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就收率，副產(chǎn)物、三廢等方面進(jìn)行物料衡算。對(duì)3～5批穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，每批按每個(gè)單元反應(yīng)或每個(gè)設(shè)備體系進(jìn)行物料衡算，對(duì)物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說明反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個(gè)物料投量量的總和是物料衡算必須達(dá)到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對(duì)無分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。物料衡算結(jié)果的正確與否將直接關(guān)系到整個(gè)工藝設(shè)計(jì)的可靠程度。

甲苯磺化過程的物料平衡表  物料衡算：原材料消耗定額-產(chǎn)品的原料單耗及成本

  對(duì)各步中間體/產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算和分析，按每步反應(yīng)的收率及物料衡算表計(jì)算出每步反應(yīng)的原材料消耗定額 產(chǎn)品的原材料消耗定額（公斤/公斤）（理論量公斤/公斤）。按原材料消耗定額對(duì)中間體/產(chǎn)品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問題進(jìn)行評(píng)估。

每公斤產(chǎn)品的原料單耗及成本核算消耗等額，原材料成本，操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定

　　在中試研究總結(jié)報(bào)告的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)行基建設(shè)計(jì)，制訂型號(hào)設(shè)備的選購(gòu)計(jì)劃。進(jìn)行非定型設(shè)備的設(shè)計(jì)制造，按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。

　　在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程、操作規(guī)程、清潔規(guī)程、工藝驗(yàn)證方案、清潔驗(yàn)證方案、批生產(chǎn)記錄等文件交付生產(chǎn)。

質(zhì)量可控性的回顧

　　對(duì)中試在各個(gè)階段出現(xiàn)的中間體/產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動(dòng)的情況進(jìn)行分析和總結(jié)，列出每個(gè)單元反應(yīng)或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

　　設(shè)定各單元反應(yīng)/單元操作的質(zhì)量控制點(diǎn)，并按中試的實(shí)際情況調(diào)整中間體/產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）。

投料前的準(zhǔn)備：

　　1. 對(duì)設(shè)備（反應(yīng)釜、真空設(shè)備、離心機(jī)等），尤其是新安裝和技改過的設(shè)備或久置不用的設(shè)備要進(jìn)行試壓、試漏工作，要結(jié)合清洗工作進(jìn)行聯(lián)動(dòng)試車，以確保投料后不用再動(dòng)火，在無泄漏的前況下，進(jìn)行設(shè)備管道保養(yǎng)。
　　2. 做好設(shè)備的清洗和清場(chǎng)工作，確保不讓雜物帶入反應(yīng)體系，防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作。
　　3. 根據(jù)工藝要求和試驗(yàn)的需要核定投料系數(shù)，計(jì)算投料量做到原材料配套領(lǐng)用，質(zhì)量合格，標(biāo)志清楚，分類定置安放。
　　4. 計(jì)劃和準(zhǔn)備好中間體的盛放器具和堆放場(chǎng)所。
　　5. 生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手試一下閥門開啟后的前后溫差），閥門開關(guān)是否符合要求。
　　6. 物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。
各種儀表是否正常？估計(jì)整個(gè)過程（物料淺滿發(fā)生變化和投料偏少時(shí)）溫度計(jì)是否能插到物料里。
　　7. 寫好操作規(guī)程和安全規(guī)程。
　　8. 對(duì)職工進(jìn)行培訓(xùn)，工藝培訓(xùn)（尤其要講清楚控制指標(biāo)和要點(diǎn)，違反操作規(guī)程的危害和管道走向，閥門的進(jìn)出控制，落實(shí)超出控制指標(biāo)和突發(fā)事件的應(yīng)急措施）。進(jìn)行安全培訓(xùn)和勞動(dòng)保護(hù)培訓(xùn)。
　　9. 明確項(xiàng)目的責(zé)任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)之間夜間溝通聯(lián)絡(luò)方法。

　　10. 做好應(yīng)急措施預(yù)案和必要的準(zhǔn)備工作。

生產(chǎn)過程中的GMP要求：

　　1. 嚴(yán)格按照給定的工藝要求進(jìn)行生產(chǎn)。
　　2. 按照給定的投料系數(shù)投料，投料量的計(jì)算需要他人復(fù)核。
　　3. 稱料時(shí)需要復(fù)核原材料是否正確，稱量后需他人復(fù)核，稱量完成后應(yīng)及時(shí)更改物料的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，使其與實(shí)際相符、剩余物料放在指定地點(diǎn)。
　　4. 及時(shí)填寫生產(chǎn)設(shè)備及現(xiàn)場(chǎng)的的狀態(tài)標(biāo)示。
　　5. 及時(shí)、完整、正確填寫生產(chǎn)記錄，特別是與小試現(xiàn)象不一致的地方，要做詳細(xì)的記載
　　6. 做好安全防護(hù)工作，出現(xiàn)安全問題時(shí)，及時(shí)匯報(bào)，按照應(yīng)急預(yù)防措施正確處理。
　　7. 出現(xiàn)與小試不一致的現(xiàn)象時(shí)，及時(shí)溝通，盡快拿出后續(xù)操作方案。
　　8. 生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的“三廢”按規(guī)定處理，不能任意排放。

　　9. 節(jié)約用水、用汽、用電、用冷凍……，生產(chǎn)操作完成后的設(shè)備及時(shí)關(guān)停。

生產(chǎn)過程注意事項(xiàng)：

　　1. 嚴(yán)格按操作規(guī)程、安全規(guī)程操作，不能隨意更改。如發(fā)現(xiàn)新問題需更改，必須有充分的小試作基礎(chǔ)。
　　2. 嚴(yán)格控制反應(yīng)條件如溫度，PH值等，萬一超標(biāo)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行處理（小試就應(yīng)考慮到，小試應(yīng)做過破壞性試驗(yàn)，找出處理辦法）。
　　3. 注意中試，試生產(chǎn)溫度計(jì)的傳熱敏感度與小試不一樣，溫度變化存在滯后性，應(yīng)提前預(yù)計(jì)到這一點(diǎn)進(jìn)行有關(guān)操作。
　　4. 真空系統(tǒng)出現(xiàn)漏氣如何檢查和應(yīng)急處理，尤其在高溫情況下，應(yīng)及時(shí)采取應(yīng)急措施。
　　5. 突發(fā)停電，停汽，停水，停冷凍鹽水應(yīng)立刻分別采取必要的應(yīng)急措施（必要時(shí)配備和啟用備用電源，N2保護(hù)等）。
　　6. 注意生產(chǎn)中的放大效應(yīng)，一般應(yīng)逐步放大，不能單考慮進(jìn)度，否則“欲速而不達(dá)”，要循序漸進(jìn)。
　　7. 由于不可預(yù)計(jì)因素和放大效應(yīng)的存在，對(duì)單批投料量必須進(jìn)行控制，實(shí)行分級(jí)審批制度。
　　8. 對(duì)反應(yīng)過程中的現(xiàn)象進(jìn)行認(rèn)真的仔細(xì)的觀察，及時(shí)記好記錄，并及時(shí)分析出現(xiàn)的現(xiàn)象，要做好小試的先導(dǎo)或跟蹤驗(yàn)證工作。各相關(guān)人員必須有高度的責(zé)任心，密切關(guān)注整個(gè)生產(chǎn)過程的情況，及時(shí)采取措施解決出現(xiàn)的問題。
　　9. 每一步驟的終點(diǎn)如何判斷要有明確的指標(biāo)和方法，每一步進(jìn)行嚴(yán)格控制，可與反應(yīng)中出現(xiàn)的現(xiàn)象綜合起來判斷。

　　10. 正確選擇后處理方法。進(jìn)行過濾、萃取、結(jié)晶和重結(jié)晶等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時(shí)，正確運(yùn)用“相似相溶”原則來考慮雜質(zhì)、產(chǎn)物的溶解度。選擇溶劑時(shí)一定要在考慮工藝的適用性的同時(shí)，要考慮經(jīng)濟(jì)性和可行性，如價(jià)格，毒性及是否可回收和易回收等。小試進(jìn)行后處理時(shí)就應(yīng)考慮到這幾方面。

中試生產(chǎn)完成后的工作：

　　1. 及時(shí)清場(chǎng)（生產(chǎn)文件回收，桌椅的清潔，各種可重復(fù)使用的生產(chǎn)工具的定置存放，生產(chǎn)垃圾的清理，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的整理）。
　　2. 生產(chǎn)設(shè)備的清潔（連續(xù)生產(chǎn)時(shí)的清潔，換產(chǎn)品時(shí)的清潔，最好是按照清潔驗(yàn)證方案的清潔方式進(jìn)行清潔）。
　　3. 剩余物料的退庫(kù)。
　　4. 及時(shí)更換狀態(tài)標(biāo)示牌（設(shè)備狀態(tài)、衛(wèi)生狀態(tài)）。
　　5. 產(chǎn)品入庫(kù)或按規(guī)定放在指定地點(diǎn)。
　　6. 廢溶液，回收溶劑存放在指定地點(diǎn)，廢固體按規(guī)定進(jìn)行處理。
　　7. 及時(shí)總結(jié)，找出小試和中試時(shí)的差異，結(jié)合檢驗(yàn)結(jié)果，對(duì)中試做一個(gè)真實(shí)，客觀的評(píng)價(jià)，并提出改進(jìn)建議，為正式生產(chǎn)打下基礎(chǔ)。
　　8. 根據(jù)中試結(jié)果，結(jié)合研發(fā)時(shí)的各種資料，編制（或修訂）出符合生產(chǎn)要求的產(chǎn)品工藝規(guī)程、工藝驗(yàn)證方案。
　　9. 根據(jù)工藝規(guī)程，結(jié)合中試放大時(shí)的操作經(jīng)驗(yàn)，編制（或修訂）出在生產(chǎn)上切實(shí)可行的操作規(guī)程。
　　10. 根據(jù)工藝規(guī)程，操作規(guī)程及各種生產(chǎn)文件的要求，編制出符合填寫要求的生產(chǎn)記錄。
　　11. 結(jié)合小試和中放的結(jié)果，編制出符合要求的清潔規(guī)程和清潔記錄。
　　12. 編制出有明確檢驗(yàn)方法，且清潔方式是切實(shí)可行的清潔驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告。

已有標(biāo)準(zhǔn)API中試放大應(yīng)注意：

　　1. 反應(yīng)設(shè)備改變對(duì)反應(yīng)條件的影響：實(shí)驗(yàn)室一般用玻璃儀器（耐酸堿、耐驟冷驟熱、熱量傳導(dǎo)容易）。中試以上規(guī)模一般用不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐。不銹鋼容器：需研究金屬離子干擾；搪瓷反應(yīng)器：應(yīng)程序升溫或降溫，重新確定反應(yīng)條件并研究對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物收率和純度的影響。
　　2. 反應(yīng)溶劑：中試盡量革除一類溶劑，用三類或毒性較低的二類溶劑替代毒性較大的二類溶劑，研究溶劑改變對(duì)反應(yīng)進(jìn)程、速度和收率的影響。
　　3. 攪拌與傳質(zhì)：中試時(shí)反應(yīng)物體積成百倍增加，重點(diǎn)研究攪拌速度和攪拌槳類型對(duì)反應(yīng)進(jìn)程和產(chǎn)品純度的影響。
　　4. 熱量傳導(dǎo)：中試時(shí)反應(yīng)容器增大，攪拌不均勻，不同位置熱量不均衡，需提高供熱/冷設(shè)備的功率和效率，嚴(yán)格檢測(cè)不同位置的反應(yīng)溫度。另外規(guī)模不同甚至可能使熱量需求的方向改變。
　　5. 原材料、試劑、溶劑的級(jí)別：小規(guī)模生產(chǎn)一般用分析純或化學(xué)純；規(guī)模化生產(chǎn)一般用工業(yè)級(jí)原材料。中試時(shí)需進(jìn)行不同級(jí)別原材料的替代研究，有時(shí)還需重新成本核算。
　　6. 新生成雜質(zhì)：中試時(shí)重點(diǎn)研究。若新雜質(zhì)量較大，還需定性研究以分析產(chǎn)生原因，并進(jìn)一步研究減少產(chǎn)生量，必要時(shí)制定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)加以控制，并考慮新雜質(zhì)的安全性問題。
　　7. 有機(jī)溶劑殘留量：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模一般用紅外干燥或真空干燥箱，很容易控制有機(jī)溶劑殘留量；中試及生產(chǎn)規(guī)模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。
　　8. 晶型控制：中試和小試相比容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時(shí)間等皆可能不同，晶型也可能改變。口服固體制劑的API（尤其是難溶性藥物）應(yīng)考察中試和小試時(shí)的晶型是否一致。
　　9. 三廢處理：中試以上規(guī)模生產(chǎn)時(shí)三廢生成量成百倍千倍地增加，需進(jìn)一步研究三廢的循環(huán)利用和無害處理。
　　10. 申報(bào)時(shí)應(yīng)提供中試以上規(guī)模樣品的研究結(jié)果，但很多申報(bào)單位僅做實(shí)驗(yàn)室規(guī)模樣品或?qū)��?shí)驗(yàn)室規(guī)模成比例地簡(jiǎn)單放大，可能導(dǎo)致修改工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等補(bǔ)充申請(qǐng)。