系指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料中，在規定條件下目視可以觀察到的不溶性物質（例如金屬、玻璃、灰塵、纖維、橡膠、聚合物、霉菌、降解沉淀劑），其粒徑和長度通常大于50μm（除氣泡以外非有意添加，可隨液體流動的不溶性顆粒）。1.2.1固有異物（產品特性所固有的顆粒）：與特定產品或處方組成相關，如混懸液、乳劑或其它微粒藥物遞送系統等，其通常被視為目標產品質量概況的一部分。1.2.2內源性異物（來源于生產設備，產品處方或容器系統的異物）：內源性異物的產生歸納起來可源于兩個方面，其一為生產設備（配液罐、生產管線、過濾器等……），原輔料或直接接觸藥包材（內包裝材質、膠塞、內包裝特殊處理工藝等引入的內源性物質），來自生產設備，產品配方或容器系統的顆粒。另一方面，內源性異物也可由制劑本身或者藥物與容器密封系統相互作用等引入。1.2.3外源性異物（來自生產環境且屬于生產工藝之外的異物）：外源性異物是指除處方組分、容器、密封物或生產設備產品接觸面以外的其它來源，通常來源于預期不會與產品直接接觸的材料與環境，如頭發、纖維、昆蟲部位及類似的有機和無機材料等。一旦有外源性異物的引入暗示著藥企可能存在微生物污染或其它GMP相關問題。中國藥典2020版0904可見異物檢查法中有燈檢法和光散射法，一般采用燈檢法，同時燈檢法及光散射法也規定了相關應用范圍。對于不同外包裝下的注射劑和滴眼劑在采用燈檢法檢測時對光照強度也作了相應不同要求，并規定倘若供試品容器因形狀或透明度不適用檢查時，需轉移至適宜的容器中，此操作過程應在B級潔凈環境（如層流凈化臺）中進行，實驗室檢測時應避免可見異物的引入。生物制品注射液、滴眼劑和非生物制品注射液、滴眼劑都有明確的檢測方法及結果判定要求，讀者可根據在研項目的特點合理準確的去匹配。對比中外藥典可見異物的檢查法（燈檢法）簡要說明其對檢測裝置、人員配備、檢測方法、光照強度方面的要求及接受標準方面的異同點，以便讀者對其有更加清晰全面的認識，合理的去把控檢測的尺度。Ch.P和USP針對燈檢法均采用相同帶有黑白不反光背景的裝置進行目檢，但對于不同的包裝類型,要求的光照強度也不同。USP對光源的選擇有更加詳細的指導意見，Ch.P和USP對檢查人員視力要求相差不大，針對于檢測方法其要求均需輕搖，需在黑色和白色背景下觀察，但注意操作過程中氣泡的引入。其在檢測時間和光照強度上的要求有所不同，Ch.P要求總時間為20s，USP則要求黑白背景下各5s。Ch.P和USP對不同產品所需燈檢光照強度也有不同要求，對于無色透明的容器，Ch.P要求光照強度為1000-1500Lux，USP則要求為2000-3750Lux，對于其它因素倘諾影響目檢效果的需調整光照強度。針對于這方面個人感覺USP要求更加合理且人性化。對于可見異物的檢測標準Ch.P和USP要求差異還是很大的，Ch.P對于不同劑型，檢測方法等有詳細的要求和判斷標準，USP則硬性要求注射劑應基本不含可見異物。注射劑中不溶性微粒是指藥品在生產和使用過程中產生或混入的粒徑在1μm-50μm肉眼可見，非代謝的微小顆粒雜質。注射劑中不溶性微粒的引入受很多因素的影響，生產，運輸及儲存使用過程中的每個環節都可能造成不溶性微粒檢測的不合格，下面簡要分析其來源，以便為讀者提供一些解決問題的途徑和方向。原輔包的篩選在注射劑研發過程中的重要性不言而喻，原輔料的質量參差不齊，例如原料溶劑中可能含有一些不溶性的無機鹽如：鈣鹽、鎂鹽和鐵鹽等……可與氧、二氧化碳生成不溶性的雜質。目前，注射劑在國內采用的包裝多為玻璃安瓿、西林瓶和橡膠塞、聚丙烯和聚乙烯等……每個包裝有其單獨的包裝及成分組成特征。例如：半通透性的塑料包裝可能會通過膜滲透引入不溶性微粒，玻璃瓶在長期接觸酸性溶液時易產生硅酸鹽，不溶性微粒等，至于不溶性微粒是如何產生和引入的，需要我們結合在研項目的屬性及特點去理性且合理的判斷其來源途徑。藥品的生產過程是極其嚴格的，目前世界各國對于不溶性微粒方面的檢測標準均是限量要求，從目前國內外生產設施，技術人員等配備方面分析，不溶性微粒的產生是不可避免的。不溶性微粒的引入可能是藥品生產環節的引入主要包括生產設備，工藝和環境等……注射劑在生產的過程中生產組件系統務必要與液體接觸發生相互作用，倘若相關人員操作不當、設備磨損、設備消毒不徹底、濾器孔徑選擇不恰當及過濾設施性能的好壞等均可能導致不溶性微粒的產生。注射劑的生產工藝主要包括稱量、配制、濾過、灌裝、封口、滅菌、燈檢、包裝和檢驗。其中配制，過濾和灌裝是生產過程中引入不溶性微粒的最大風險點，生產環境潔凈度不符合規定也會引入不溶性微粒。不溶性微粒的產生和注射劑流通市場時的運輸，貯存方式及臨床使用過程中的配制環境，醫療設施條件等環節息息相關。運輸與貯存環境的溫度、濕度、光照等有可能引起API成分的改變，從而導致不溶性微粒的產生和數量的增加。因此，這就為我們研發人員敲響了警鐘，提醒研發人員在產品調研，研發階段就要充分并且合理的了解所研產品的特點，結合所研產品自身理化性質特點及相關實驗，在保證制劑安全性、有效性、穩定性的前提下匹配其貯存和運輸條件，從而指導藥品的商業流通及臨床使用。中國藥典2020版0903不溶性微粒檢查法指明檢測方法主要包括光阻法和顯微計數法，其操作步驟在此不在一一贅述，詳見中國藥典相應章節。這里給大家總結下其需關注的幾個點：①光阻法不適用于黏性過高或易結晶析出的制劑，也不適用于進入傳感器易產生氣泡的注射劑，對于黏性過高采用兩種方法均無法直接測定的注射劑可適當稀釋后測定。②當供試品不適于光阻法測定或測定結果不符合規定時，應采用顯微計數法，并以此法測定結果作為判定依據。③采用光阻法所用的微粒檢查用水為注射劑本身的溶劑。例如，配伍實驗時所選用的復溶溶劑為0.9%氯化鈉或5%的葡萄糖時則應檢測對應的復溶溶劑④對于采用光阻法進行結果判斷時，不同標示量，不同檢測方法其結果的判定也不相同（在用光阻法進行不溶性微粒檢測時針對有些使用了表面活性劑的注射劑切記一定要靜置排氣泡）。在此，例舉不溶性微粒常用的檢測方法光阻法結果的判定標準：以100ml為界限，≥100ml以上的靜脈用注射液除另規定外，規定是每1ml含≥10μm以上的微粒數≤12粒，25μm以上的微粒數≤2粒，標示量為100ml以下的靜脈用注射液，靜脈注射用無菌粉末，注射用濃溶液及供注射用無菌原料藥除另有規定外，每個供試品容器（份）≥10μm的微粒數≤3000，含25μm以上的微粒數≤500粒。澄清度是檢查藥品溶液的渾濁程度，可以反應藥物溶液中微量不溶性雜質的存在情況。澄清度作為注射劑中重點把控的關鍵質量屬性是研發分析人員需要重點分析關注的，作為制劑研發人員如何從源頭把控與分析設計出澄清度合格的制劑產品需要相關人員認識了解其來源途徑。貫穿整個研發生產環節，能夠影響其澄清度的逃不過原輔料、包材、工藝設備及生產環境這幾個方面，細細看來其與可見異物和不溶性微粒的引入途徑有些許共同之處，在此章節筆者就此不在細說。澄清度常用的檢測方法有兩種：目視法和濁度儀法。中國藥典2020版0902澄清度檢測法明確指出澄清度的檢查法系指將藥品溶液與規定的濁度標準液相比較，用以檢查藥液的澄清程度，除另有規定外，應采用第一法進行檢測。現針對常用的檢測方法目視法重點說明其操作方法及評判標準，操作方法：除另有規定外，按各品種項下規定的濃度要求，在室溫條件下將用水稀釋至一定濃度的供試品溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管（內徑15～16mm、平底、具塞、以無色、透明、中性硬質玻璃制成）中，在濁度標準液制備5分鐘后，在暗室內垂直同置于傘棚燈下，照度為1000lux，從水平方向觀察、比較。除另有規定外，供試品溶解后應立即檢視。品種項下規定有“澄清”和“幾乎澄清”，澄清的判斷標準為供試品溶液的澄清度與所用溶劑相同或不超過0.5號濁度標準液的濁度。“幾乎澄清”系指供試品溶液的濁度介于0.5號到1號濁度標準液的濁度之間。檢查方法所要重點把控的關注點為濁度液和供試品配制的檢測時限及對比濁玻璃管、操作環境、照度、觀察方向的要求。此文簡單介紹了可見異物、不溶性微粒、澄清度的概念，引入來源及對應的檢測方法，重點講解了各個檢測項需要重點關注的方面。將三者“團聚”在一起對其進行剖析，旨在讓讀者對其有更加深刻的認識，以便相關研發人員在研發行程中對其有一定的把控尺度，在藥物研發的早期發現并評估形成的風險、發生的概率及嚴重程度。在我看來，影響三者的來源因素可分為兩大塊：外源性和內源性。外源性顧名思義為外部引入，主要包括原輔包自身因素導致，再則就是生產過程、運輸環境或臨床用藥過程中導致的外部引入。因各個廠家生產工藝，出廠檢驗，標準尺度稍有不同，因此導致原輔包的質量參差不齊，所以，在此提醒研發人員在滿足相應法規要求的同時要考察多廠家多批次的原輔包。內源性引入主要包括原輔料自身，原輔料之間的相互作用及原輔料雜質相互作用等的引入（這里只是籠統的講述其來源的幾大方面，研發過程中出現問題涉及到眾多細枝末節的地方還需根據自身在研產品的屬性具體問題具體分析對待，畢竟自己的項目自己對其最了解，他人也只是從大的方面給你指導）。談到這里，結合自己的經驗及想法說下不溶性微粒、澄清度、可見異物，在小試研發階段作為一名研發人員尺度的一個把控問題。不溶性微粒在此不必多提，其肉眼不可見，需借助儀器分析，在保證操作規范正確的前提下以數據結果為判斷依據。澄清度在借助同等比濁液對比的情況下很容易判斷其是“澄清”還是“幾乎澄清”，澄清度個人認為在后續產品的開發過程中出現不合格的原因大概率為內源性因素導致，但這并不絕對，只能說明當問題出現時，分析問題的首要切入點，我們可以更加、更快、更加合理的找出問題的所在。可見異物是肉眼可見的，上面已分析其可能引入的途徑，大概率為外源性的引入，但這里也不是絕對的，不能被筆者帶偏，這里只談問題出現時首先考慮問題的切入點。在小試研發階段就需要我們對此有一定的把控尺度，小試研發階段談可見異物在我看來純粹就是“耍流氓”，但這并不是沒有一定原則和底線。首先，我們要搞明白這部分可見異物是內源性還是外源性引入（這里需要提醒下在用燈檢法檢測可見異物時，一定要遵循藥典規范操作，一定要重點區分樣品本身的氣泡和真實可見異物的區別，氣泡在燈檢下外觀為透亮型且隨著時間它會快速的向上移動，最終消失。真實的可見異物大部分會懸浮于樣品中，研發人員應注意區分，切勿急于下定結論）。如果非要在此對比下定結論區分三者，個人認為從概念上粒徑大小是其三者的本質區別，澄清度是可見異物和不溶性微粒量疊加起來的一種外在呈現狀態。實際檢測過程中不溶性微粒檢測不合格，可見異物和澄清度有可能檢測合格，可見異物檢測不合格，澄清度和不溶性微粒有可能檢測合格，但澄清度不合格，一般情況下不溶性微粒和可見異物也大概率不會合格吧！以上僅代表個人觀點，倘諾有理解不到位的地方，還望海涵！
