原料藥(Active Pharmaceutical Ingredient，API) 指用于生產各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份，包括由化學合成、植物提取或者生物技術所制備的各種作為藥用的粉末、結晶、浸膏等，但病人無法直接服用，一般需再經過添加輔料、加工等，制成可直接使用的藥物制劑。ICH Q7 指南將原料藥定義為：“任何旨在供生產一種藥物（醫療用品）制劑，并作為其活性成份的物質或混合物。這類物質旨在疾病的診斷，治療、緩減，處置或預防以及影響人體的結構和功能等方面發揮藥理作用或其他的直接效應。”通常，原料藥可以根據來源、產品周期、制成的藥劑需求等進行分類，具體分類可見圖1。
原料藥產業鏈上游為原材料，主要包括基礎化工、植物種植、動物養殖和部分醫藥中間體制備等；中游為原料藥的加工制造，即通過化學合成、動植物提取、微生物發酵或其他現代生物技術等制備得到原料藥；下游為應用市場，主要包括藥品制劑、保健品、飼料、食品、化妝品等領域。
原料藥處于醫藥產業鏈的中游，隨著全球醫藥產業持續發展，全球原料藥的市場規模也逐年上升。從2013年至2022年過去10年的市場變化情況看，全球原料藥市場規模在2020年受新冠肺炎疫情影響與2019年相比有所下滑，從1822億美元降至1750億美元，下降3.95%；但很快， 市場從2021年開始便恢復了增長，如圖2所示。根據Precedence Research調研報告數據，2022年全球原料藥市場規模達到2040.4億美元，2023年至2032年預計將以6%的年均復合增長率保持增長，至2032年全球原料藥市場規模將達3636.80億美元。圖2 2013-2022 年全球原料藥市場規模及增速歐美等發達國家的醫藥產業起步較早：19世紀，現代制藥工業始于德國；20世紀，現代生物技術發源于美國；20世紀70年代，美國的生物醫藥產業起步，并在此后長時間占據了領先地位。在20世紀90年代前，歐洲和美國曾是全球最主要的原料藥生產區，其技術水平先進、生產規模大。而20世紀90年代后，受環保壓力、生產成本等因素的影響，歐洲和美國的原料藥產能逐步下降；與此同時，發展中國家在擁有較低人力成本的基礎上，不斷增加原料藥的研發投入、優化生產工藝、提高技術水平，因此原料藥生產重心逐步由歐美向其他區域轉移（主要為亞太區域）[1]，以中國和印度為代表的新興市場快速崛起。目前，全球原料藥生產主要集中在中國、意大利、印度、美國、歐洲及其他地區等，中國已經成為全球最大的原料藥生產基地，中國原料藥產能全球占比已從2008年的約9.3%增長到2022年的約30%，如圖3所示。從細分供給市場來看，中國原料藥供應更多以大宗原料藥為主，印度則以技術壁壘稍高的特色原料藥為主，而美國、歐洲等發達國家和地區憑借研發、生產工藝及知識產權保護等多方面優勢，在附加值較高的專利原料藥市場仍占據著主導地位。北美、歐洲、日本等發達國家和地區對于藥品研發、生產、銷售的文件法規更為全面，要求更為嚴格，屬規范市場。由于全球大型制藥企業主要集中在北美、歐洲、日本等發達國家和地區，從全球原料藥市場份額來看，規范市場占據了全球75%左右的原料藥消耗量，其中，美國原料藥需求長期占據40%左右，如圖4所示。而且從價格端來看，由于美歐日下游制劑廠商對于原料藥質量的要求更高，美歐日等地的原料藥單價更高，是原料藥理想的銷售市場。新冠肺炎疫情的出現和爆發，對全球原料藥供應鏈產生了重要影響，進一步影響了全球醫藥產業。歐美等發達國家以及對中國原料藥和核心醫藥中間體有依賴的印度均出現了不同程度的藥品短缺。新冠肺炎疫情讓各國均認識到了全球醫藥產業鏈中各個環節的重要性，尤其是作為“芯片”的原料藥[2]的供應環節。世界各國開始更加重視自身原料藥供應的穩定性和安全性，歐洲、美國、印度、日本等國家和地區均提出讓原料藥“回歸”的計劃和措施，未來全球原料藥產業鏈可能會向本土化、區域化、多元化方向發展，但這個過程不會一蹴而就。歐洲、美國、日本等發達國家因環保要求較高、人力成本較高以及相關產業工人嚴重不足等因素，“回歸”困難，而印度雖然具有環保要求低、人力等生產成本低等優勢，但相對中國來說，其存在缺乏完整的工業基礎，制造業也缺乏高素質的人才和技術，并且地理環境不利于發酵技術發展等問題，故“回歸”過程將會相當慢長。過去10年，合成化學在光氧化還原催化、電化學、碳氫活化、還原性耦合及流動化學等方面取得了巨大的進展。2021年6月默沙東的工藝研發部在《Nature Reviews Chemistry》上發表的題為“The application of modern reactions in large-scale synthesis”的文章[3]就系統介紹了這些合成方法在工業生產中的應用情況，圖5列舉了流動化學新技術在藥物工業化生產中的成功應用案例。
此外，生物不對稱催化等現代生物技術以及新的多肽合成技術也在不斷進步，如曼徹斯特大學Thomas W. Thorpe等在Nature上發表了題為“Multifunctional biocatalyst for conjugate reduction and reductive amination”的文章探討用于手性胺合成的多功能生物催化劑[4]；多肽化學泰斗人物Fernando Albericio在Chemical Review上發表了題為“Liquid-Phase Peptide Synthesis(LPPS): A Third Wave for the Preparation of Peptides”的文章，詳細評估了新的液相多肽合成技術的發展現狀[5]，這些新技術的發展都將推動原料藥產業向綠色、安全、環保、經濟性的方向發展。
我國原料藥產業發展起步晚于歐美等發達國家和地區，在發展過程中也屢有曲折，但憑借著我國在精細化工方面建立的良好產業基礎、人才的不斷培養積累、技術能力的不斷提升以及醫藥產業整體的快速發展，我國原料藥產業發展迅速，原料藥產品結構也不斷迭代優化，目前我國已成為全球最主要的原料藥生產國和出口國。2013-2022年10年間，中國原料藥的發展并不平穩，以化學原料藥為例，在2013-2017年間中國原料藥的產能整體呈增長趨勢；但在2018-2019年受環保安全監管趨嚴以及供給改革不斷深化的影響，一些高能耗、高污染、工藝技術落后、過剩的原料藥產能被淘汰，中國原料藥產能下降明顯；2020年我國原料藥市場開始恢復增長，但受疫情影響，增長緩慢，增速僅約為4.2%；從2021年開始增長速度加快，相比2020年增速約為13.2%；2022年中國原料藥產能已超過了2017年時最高產能，相比2021年增速約為17.5%，如圖6所示。目前中國為全球最主要的原料藥出口國，過去10年中國原料藥發展雖不平穩，但出口基本始終保持增長，有效保障了全球醫藥產業的發展。中國原料藥出口收入在2013-2022年10年間除2015年、2016年兩年出口收入略有降低外，基本保持增長趨勢，尤其是疫情爆發后，中國原料藥出口收入增長明顯，2019-2022年4年出口收入增速依次為8.47%、9.53%、17.00%、23.99%，如圖7所示。結合圖7與圖8數據可以發現，2016-2022年中國原料藥出口量持續增加，出口量增速遠低于出口收入增速，說明近些年原料藥出口單位均價增加明顯，中國原料藥產業結構持續優化，逐步由低附加值的大宗原料藥向特色原料藥或專利原料藥轉型。目前，亞洲、歐洲和北美洲仍為中國原料藥的主要出口市場，占據整個出口市場的85%以上（如圖9所示），而印度和美國穩居中國原料藥出口的前兩名，其中，印度市場出口總額占中國原料藥總出口額的12.77%，美國市場出口總額占中國原料藥出口總額的 10.39%。由圖9還可以看出，拉丁美洲、非洲等新興市場也有著一定的占比，原料藥企后續可將其作為快速增長點進行布局。
圖7 2013-2022年中國原料藥出口收入情況
圖8 2016-2022年中國原料藥出口量情況
圖9 中國原料藥目前出口市場情況
截止2022年底，我國共有1600多家化學原料藥生產企業，行業集中度不高，江蘇省企業數量最多，占比達到14%，但營收最多的前15家企業中，浙江企業最多，達到6家。江蘇、山東、浙江、四川4省的原料藥企業數量合計占全國的近四成。中國原料藥產業布局目前仍以大宗原料藥生產為主。生產的藥品類型方面，目前中國抗生素的生產水平全球領先，約占據國際市場的30%，解熱鎮痛藥物占比較高，維生素原料藥產量居全球前列，皮質激素類藥物的市場占有率世界領先，并且還主導著肝素的全球供應。代表性企業及產品方面，中國有新和成維生素類、聯邦制藥抗生素類、國邦醫藥大環內酯類和喹諾酮類原料藥等，這些企業仍然在不斷進行技術、工藝方面的改進提升。受一致性評價和國家集采制度的推進、人口老齡化和社會發展以及更多原研藥專利到期帶來原料藥的需求增加、人才的不斷積累、技術水平的逐漸提高等諸多因素的影響，中國特色原料藥發展迅速。在中國原料藥TOP15企業中（如圖10所示），普洛藥業、華海藥業、海普瑞和天宇股份等公司在特色原料藥方面占據著重要的地位。另外，一些特色原料藥企業也逐漸脫穎而出，該類原料藥生產企業具有一定的稀缺性且對研發技術的要求較高，這方面的代表性企業有深耕高難度復雜原料藥品種的博瑞醫藥（產品有甲磺酸艾立布林、芬凈類等）、司太立（產品有造影劑系列原料藥）等。
圖10 2022 年中國原料藥上市企業營收TOP15
同時，在國家支持鼓勵創新等政策激勵引導下，大批高水平研發人員歸國創業，推動專利原料藥的發展。
目前，全球政治經濟形勢復雜多變，全球經濟放緩，存在著一些難以預測的變化和挑戰，對醫藥行業會產生很大的影響，原料藥行業更不可能獨善其身，不過困境之中也存在著一些積極因素，中國原料藥行業的發展是機遇與挑戰并存。當今世界，全球人口正以前所未有的速度老齡化，人們的健康觀念日益增強，人們對醫藥行業的需求日益增加，因此全球醫藥產業預計會持續穩定增長。中國作為目前全球最大的原料藥生產國和出口國，日益增長的國際需求會帶動中國原料藥產業快速發展。同時，中國作為世界人口大國，老齡化現象也日益嚴重，新冠肺炎疫情進一步提高了人們健康意識，可以預見我國人民的用藥需求也會逐步增加；目前中國人均用藥比例仍遠低于發達國家，國內市場前景巨大，日益增長的國際國內需求將為國內原料藥企業提供巨大的發展機遇。 未來10年，大量原研藥的專利將到期，包括一系列重磅藥物，例如：百時美施貴寶的來那度胺和阿哌沙班、葛蘭素史克的多替拉韋鈉等，將釋放近2000億美元的市場，這些專利藥的到期將進一步推動仿制藥的發展，為原料藥企業發展特色原料藥提供機遇。新技術的進步和發展日新月異， AI技術、固相和液相合成技術、連續流反應、光反應、不對稱催化、酶催化等綠色技術的發展進步，也助推了原料藥企業的發展[10]。例如，默沙東與合全藥業聯合研發，將連續光化學技術成功應用于HIF-2α抑制劑的商業化生產[11]；連續流反應技術在ADC藥物合成中得到了成功應用等[12]。近年來。我國政府高度重視醫藥產業的發展，出臺了一系列產業扶持政策及指導方針，如2016年的《醫藥工業發展規劃指南》、2019年的《產業結構調整指導目錄（2019年本）》、2020年的《推動原料藥產業綠色發展的指導意見》和《關于做好原料藥和中間體生產供應工作的通知》以及《國家藥監局綜合司關于新訂＜藥品管理法＞原料藥認定以及有關法律適用問題的復函》、2021年的《“十四五”生物經濟發展規劃》和《關于推動原料藥產業高質量發展實施方案的通知》、2022年的《關于印發“十四五”醫藥發展工業發展規劃的通知》等，這些政策支持將為原料藥行業企業提供更大的發展空間[8]。國家推出藥品集中帶量采購政策，驅動了仿制藥企業的技術升級，推進了原研藥的國產替代。國家“集采”政策實施之后，市 場格局逐步改變，國產替代作用顯著。 目前，個別原研藥企業依然在國內部分化學制劑和原料藥領域處于壟斷地位，在原研藥的國產替代方面還有著相當大的市場空間，結合關聯審評政策，仿制藥的國產替代將為中國原料藥企業的發展提供機遇。近年來，受國際貿易市場環境復雜化，疫情期間全球醫療藥品供給偏緊等多種因素影響，原料藥供給多元化、自主化的呼聲高漲，疫情以來歐美等國紛紛宣布擴大原料藥產能，同時正在研究制定碳邊境稅相關政策，我國原料藥在國際市場將面臨更加激烈的競爭。隨著科技的進步、質量研究的深入以及審評審批的日益嚴格和規范，對藥品質量的要求也在不斷提升，高端原料藥研發創新能力仍有待提高，原料藥企業需加大研發投入，持續優化工藝，不斷提升產品質量，滿足日益嚴格的藥品法規要求。隨著國家集采政策的推進，醫藥企業降價壓力顯現。目前，醫藥企業在監管、市場等各方面較以前承受了更大的壓力，隨著研發、生產到銷售的產業鏈各環節標準的提升及監管的強化，行業門檻將進一步提高，將有相當數量的企業面臨淘汰。而原料藥處于醫藥產業的中游，自然承擔著上下游價格壓力的擠壓。
隨著國家對環保及安全逐步提高重視、開始推動綠色低碳發展，國家及地方主管部門對原料藥廠的環保安全標準、質量要求日趨嚴格，企業在生產運營、環保治理、安全管理上的成本不斷提升，原料藥企業盈利能力下降，企業經營壓力也在持續提升。
基于原料藥在醫藥行業中的特殊地位，綜合全球和中國原料藥產業的發展現狀，以及目前中國原料藥產業發展面臨的機遇與挑戰，可以預測出未來中國原料藥行業發展趨勢有以下幾點：（1）產業結構更加合理，行業集中度提高，發展更規范“一致性評價”、“集中帶量采購”以及環保安全等相關政策法規陸續出臺，促使原料藥市場壁壘持續提升，高質量、低成本、高環保安全要求，將使得一些高能耗、高污染、工藝技術水平低的中小原料藥企業陸續被市場淘汰，原料藥市場的規范程度將逐步提高，行業集中度也將日益提高[13]。隨著技術的不斷創新與改進提升，中國特色原料藥以及專利原料藥的市場比重將日益增加，高附加值、高技術含量的原料藥產品將日益增加，中國原料藥產業結構將更加合理。隨著集采常態化以及醫藥行業競爭的日益加劇，藥品降價趨勢已成必然，制劑利潤空間會不斷被壓縮。而處于上游的原料藥企業因下游制劑企業質量要求的不斷提升、生產成本的不斷提高及環保安全壓力不斷增加，也將不得不持續提升原料藥的價格，這最終會導致下游制藥企業雙重承壓。為了更好地降低成本，有效地保障市場供應以及在專利懸崖到來時能夠及時地處于第一競爭梯隊，“原料藥+制劑”生產一體化已成為制藥企業發展的必然趨勢。同時，國產創新藥的不斷發展，也促使“原料藥+制劑”一體化趨勢成為必然[10]。創新藥物的研發，帶動了CDMO(合同開發和制造組織)行業的快速發展。在我國生物藥CDMO市場中，藥明生物的業務主要以抗體類藥物及疫苗的CDMO為主，目前，它憑借先發優勢和規模效應一家獨大，2021年的市場份額已達到64.6%。在小分子領域，依托技術平臺出現了一些細分領域的佼佼者如凱萊英（擅長領域有手性合成、過渡金屬催化、連續反應技術、酶催化等）、九洲藥業（擅長領域有手性催化、連續反應、多肽、氟化學等）、博騰股份（擅長領域有多肽、核酸、ADC藥物等）及普洛藥業（擅長領域有氟化學、深冷反應、發酵等）等。未來，得益于中國的人口紅利、成本優勢以及技術的不斷提升，下游跨國藥企等客戶將轉向采購國內CDMO企業的專業服務，帶來整體外包比例的提升，最終推動國內CDMO服務的產業升級和快速發展。由于國際市場有著更大的需求，也有望售賣出更好的價格，未來我國原料藥企將進一步開發國際市場。目前，我國每年獲得的DMF（藥物主文件）注冊號基本保持在100個以上，僅次于印度。未來，在出口方面，我國原料藥企業在規范市場的競爭力將不斷提高，并可布局潛力十足的新興市場（如拉丁美洲、非洲等）。同時，未來的“專利懸崖”將會釋放出更大的市場。預計未來我國在技術、產品質量體系和DMF認證等方面將快速發展，實現原料藥出口量的持續增長。總之，在國家政策支持和社會發展需求不斷增加的基礎下，中國原料藥行業將繼續朝著高質量、綠色低碳環保、“原料藥+制劑”一體化、CDMO業務和國際化方向發展，逐步從原料藥制造大國向制造強國轉變，為全球醫藥產業的發展做出更加突出的貢獻。
