2002 – 2022生物制藥行業(yè)究竟走了多遠？
為了更好地了解生物制藥和生物工藝行業(yè)自那時以來取得的進展，我們提取了 2002 年和2022 年獲批并投入商業(yè)使用的產(chǎn)品的概況。我們還使用了2002 年和 2022 年可運行的生物反應器的概況。請注意，盡管我們的數(shù)據(jù)庫確實包括專門用于治療 SARS-CoV-2 感染 (COVID-19) 的重組療法，但由于其獨特的生產(chǎn)和審批流程，我們沒有將此類產(chǎn)品納入我們的數(shù)據(jù)集或分析。
哺乳動物細胞培養(yǎng)產(chǎn)品推動了獲批產(chǎn)品數(shù)量的增加，每年增長8.5%，而微生物表達產(chǎn)品每年增長 5.2%。如圖 1 所示，2002年市場上活躍的 82 種重組產(chǎn)品在哺乳動物細胞和微生物來源之間幾乎平分秋色。截至 2022 年 6 月12 日，商業(yè)化重組產(chǎn)品的數(shù)量已顯著增長（>300%）至 329 個，表達技術發(fā)生了顯著轉(zhuǎn)變，從2002 年的幾乎均分，到 2022 年近 70% 為哺乳動物細胞來源。
圖 1：按生產(chǎn)技術劃分的已上市產(chǎn)品的分布分析基于哺乳動物的產(chǎn)品增長背后的驅(qū)動力很容易發(fā)現(xiàn)基于抗體的產(chǎn)品（20年來每年增長 12.5%）是主要影響因素。相比之下，商業(yè)化的非抗體產(chǎn)品數(shù)量的年增長率為 4.7%。從微生物表達系統(tǒng)來看，非抗體類產(chǎn)品的年增長率與非抗體類哺乳動物產(chǎn)品相似（4.8%），抗體類產(chǎn)品的年增長率略高，為13.9%。由于第一個在微生物系統(tǒng)中表達的基于抗體的產(chǎn)品于 2006 年獲得批準，我們根據(jù)此后 16 年的時間計算了這組產(chǎn)品的年增長率。基于抗體的產(chǎn)品包括裸和雙特異性全長單克隆抗體(MAb)、抗體融合蛋白和抗體片段 - 以及利用各種放射性標記、藥物和聚乙二醇(PEG) 的全長和抗體片段偶聯(lián)物。非抗體產(chǎn)品包括血液蛋白、酶、細胞因子、激素、其它蛋白質(zhì)和肽以及各種偶聯(lián)物。在過去的二十年里，總體獲批的產(chǎn)品概況已從大多數(shù)非抗體產(chǎn)品(83%) 轉(zhuǎn)變?yōu)榉强贵w產(chǎn)品 (53%) 和抗體產(chǎn)品 (47%) 的更均勻分布（圖 2）。
圖2：上市產(chǎn)品的產(chǎn)品類型分布
表達系統(tǒng)：2002 年，非抗體產(chǎn)品是唯一使用微生物表達系統(tǒng)生產(chǎn)的產(chǎn)品類別；到 2022 年，基于抗體的產(chǎn)品占 105 種獲批的微生物表達重組產(chǎn)品的近8%，占所有獲批產(chǎn)品的 2%。早在 2002 年，基于哺乳動物的產(chǎn)品更有可能屬于非抗體類別，占所有哺乳動物產(chǎn)品的68%。然而，到 2022 年，批準的哺乳動物來源產(chǎn)品更有可能是基于抗體的 (66%)。bioTRAK 數(shù)據(jù)庫中跟蹤的每個產(chǎn)品都需要產(chǎn)能。生物藥可以由管理自己專有管線產(chǎn)品的開發(fā)公司生產(chǎn)，通過按服務收費的合同開發(fā)和/或制造組織 (CDMO/CMO) 外包，或者由既提供生產(chǎn)服務又管理自己產(chǎn)品的混合公司生產(chǎn)。2002 年，全球非胰島素微生物表達重組產(chǎn)品的總產(chǎn)能接近295,000 L。到 2022 年，這一數(shù)字幾乎翻了一番，僅略低于 530,000 L。胰島素市場是獨一無二的，不同于一般微生物來源的生物制藥市場。少數(shù)生產(chǎn)商正在使用專門的產(chǎn)能生產(chǎn)全球市場所需的大量胰島素。胰島素生產(chǎn)專用的生產(chǎn)線不能用于制造其它重組蛋白。因此，我們從微生物產(chǎn)能總數(shù)和分析中排除了胰島素生產(chǎn)。在過去的二十年里，基于哺乳動物的細胞培養(yǎng)產(chǎn)能增長了近 8倍，從 2002 年的近 795,000 L增加到2022 年的約 6,125,000 L。表 1 強調(diào)了隨著生產(chǎn)分布的變化而增長。對于哺乳動物和微生物系統(tǒng)，產(chǎn)品開發(fā)公司擁有最大比例的產(chǎn)能。然而，20多年來，CMO/CDMO 擁有的產(chǎn)能比例相對于產(chǎn)品開發(fā)公司和混合公司都增加了三倍。在我們分析期間，基于哺乳動物的重組蛋白產(chǎn)能每年增長10.8%，而基于重組微生物的產(chǎn)能每年增長3.0%。表 1：自有產(chǎn)品開發(fā)商（內(nèi)部）、合同制造組織 (CMO) 以及同時生產(chǎn)內(nèi)部和外部產(chǎn)品的公司（混合）的產(chǎn)能分布地理：我們的數(shù)據(jù)庫包括世界各地為美國/歐盟患者生產(chǎn)生物制藥的生產(chǎn)基地。圖 3 顯示了過去 20 年哺乳動物和微生物（非胰島素）產(chǎn)能的區(qū)域增長。北美繼續(xù)擁有最大比例的哺乳動物細胞培養(yǎng)產(chǎn)能。但歐洲已成為最大的微生物產(chǎn)能持有者。盡管亞洲從未擁有任何一種類型的最大比例，但該地區(qū)在此期間增長最快：每年約10% 的微生物產(chǎn)能以及近 28% 的哺乳動物產(chǎn)能增幅。
圖3：產(chǎn)能的區(qū)域分布
圖 4：比較用于哺乳動物細胞生產(chǎn)的一次性生物反應器（紅色）和固定多次使用生物反應器（藍綠色）的分布，按生物反應器的體積和數(shù)量
自 2002 年以來，一次性技術的采用和實施有所增加也就不足為奇了（圖 4）。對于基于哺乳動物細胞的生產(chǎn)，一次性生物反應器的產(chǎn)能從以體積計算的 1% 增長到 13%，而一次性生物反應器的數(shù)量從所有已安裝單元的30% 增加到 46%。相比之下，一次性發(fā)酵罐在 2002 年還不存在，目前僅占微生物產(chǎn)能的2%（所有已安裝發(fā)酵罐<10%）。
基于抗體的產(chǎn)品最初是通過體內(nèi)方法產(chǎn)生的。Kohler 和 Milstein 于 1975 年發(fā)明的雜交瘤技術為基于抗體的產(chǎn)品的發(fā)展奠定了基礎，第一個來自中國倉鼠卵巢(CHO) 細胞培養(yǎng)的此類治療藥物于 1997 年獲得批準（利妥昔單抗）。1990 年代的其它工作利用酵母和噬菌體展示技術進一步發(fā)展了基于抗體的產(chǎn)品，第一個噬菌體展示抗體產(chǎn)品于2002 年獲得批準（阿達木單抗）。從那時起，基于抗體的產(chǎn)品已經(jīng)發(fā)展成為一種“平臺化”技術，具有某種標準化的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)途徑。最近的一些進展在開發(fā)未來的抗體產(chǎn)品中變得越來越普遍。這些技術包括序列優(yōu)化、通過迭代改進以及結(jié)合靶點和表位預測來提高抗體靶點親和力，以及提高合理地創(chuàng)建抗體產(chǎn)品、以靶向難以分離的蛋白質(zhì)的能力。這種進步的加速來自計算機建模，它利用了不斷進步的計算能力、人工智能以及“大數(shù)據(jù)”挖掘和操作。液體、細胞和樣品處理方面的設備進步使抗體組、池甚至單個克隆的顯著高通量篩選成為可能。這些進步使該行業(yè)能夠促進從免疫動物或恢復期患者中篩選單個原代 B細胞，以發(fā)現(xiàn)針對獨特抗原的抗體。自動化的改進也促進了快速的高通量系統(tǒng)來合成基因、克隆和變異文庫。用于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)重組蛋白的、基于產(chǎn)品的技術并不是抗體產(chǎn)品在全球市場擴張的唯一貢獻者。在過去的二十年里，覆蓋生物生產(chǎn)流程的一次性技術 - 從生物反應器到過濾器，從層析柱到灌裝針頭 - 發(fā)揮著越來越重要的作用。用于懸浮細胞培養(yǎng)的一次性生物反應器始于1990 年代后期的 Wave 系統(tǒng)。第一個攪拌罐一次性反應器于 2006 年推出，為 2,000 L及更大的反應器鋪平了道路。2014 年，第一個來自一次性生物反應器的生物藥獲得了監(jiān)管部門的批準，即用于戈謝病的維拉苷酶 α 酶替代療法。與傳統(tǒng)的不銹鋼生物反應器相比，一次性技術具有多項優(yōu)勢 - 占地面積更小，安裝、準備和周轉(zhuǎn)時間更短 - 一次性技術已擴展到包括眾多供應商的高度競爭的市場，最終降低了全球生物生產(chǎn)可及性的門檻。
同時，連續(xù)生產(chǎn) - 將高度強化、基于灌流的細胞培養(yǎng)系統(tǒng)與連續(xù)下游工藝相結(jié)合 - 正在成為許多生物工藝商的現(xiàn)實目標。該領域的進步可能會帶來更多的可用技術以及連續(xù)技術更廣泛的采用。這將通過減少生物工藝的物理足跡并通過單元操作效率增強而提高生產(chǎn)力，來進一步促進生物生產(chǎn)的擴展。
由于這些產(chǎn)品和生產(chǎn)相關的進步推動了它們的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和制造，因此自2002 年以來，來自哺乳動物細胞培養(yǎng)的、基于抗體的產(chǎn)品已成為主導產(chǎn)品類別也就不足為奇了。2022年，該行業(yè)將繼續(xù)利用這些生產(chǎn)進步來降低固定生產(chǎn)成本。由此產(chǎn)生的商品成本 (CoG) 下降將導致更實惠的生物治療藥物。這將使他們能夠進入對成本敏感的適應癥市場，并擴展到治療價格曾經(jīng)是障礙的治療人群。在可預見的未來，這些發(fā)展將繼續(xù)推動生物制藥市場。
原文：D.M.Ecker, T.J.Crawford, P.Seymour, Biomanufacturing from 2002 to 2022: How Far the Biopharmaceutical Industry Has Come. BioProcess International, 2022.
